Наши гены могут мутировать в любой момент жизни. В редких случаях, мутация случайным образом происходит в одной клетке эмбриона и продолжается только в клетках, ведущих происхождение от этой конкретной клетки, оставляя свой след только в некоторых тканях, но не во всех. Эта схема мутации называется соматический мозаицизм и в дальнейшем может привести к сложным последствиям.

Взять, например, CLOVES, редкий синдром, который включает аномалии сосудов, кожи, спинные и костей или суставов. Этот синдром был описан доктором Ахмадом Аломари, содиректором Центра Сосудистых Аномалий (VAC) при Бостонском Детском Госпитале. Четыре года назад, научно-исследовательская группа, включающая Аломари и доктора Мэтью Уормана, обнаружила, что новообразования у пациентов с CLOVES имеют мутации в регулирующем рост гене PIK3CA. Эти мутации, как они узнали, распространяются через пораженные ткани по типу соматического мозаицизма.

Недавно выяснилось, что так происходит не только с CLOVES. В последнем выпуске "Журнала педиатрии", исследователи центра сосудистых аномалий под руководительством Уормана, доказали, что три других редких синдрома гипертрофии и лимфатических и сосудистых аномалий часто связаны с теми же соматическими мозаичными PIK3CA мутациями: синдром Клиппеля-Треноне (СКТ), фиброзно-жировая сосудистая аномалия (FAVA) и отдельные лимфатические мальформации.

Все вместе, CLOVES, СКТ, FAVA и отдельные лимфатические мальформации образуют своего рода градацию сосудистых мальформаций, где у CLOVES наиболее выраженный эффект. Чтобы посмотреть, имеют ли все четыре аномалии общую биологическую основу, исследовали на предмет PIK3CA мутаций ткани, взятые у пациентов с такими аномалиями во время операций.

"То, что мы нашли соматические PIK3CA мутации у пациентов с СКТ не стало неожиданностью, так как СКТ напоминает синдром CLOVES. Тем не менее, мы не ожидали, что причиной большинства лимфатических мальформаций будут также мутации в PIK3CA."- говорит Уорман.
"Сигнальный путь [Сигнальный путь — последовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передается внутри клетки. Сигнал передается от молекулы к молекуле в строго определённом порядке - прим.пер.] PIK3CA сложный, и мы считали, что мутации, затрагивающие других участников пути, будут также вызывать лимфатическое заболевание. Но мы обнаружили, что почти все пациенты с отдельными лимфатическими мальформациями имеют точно такие же PIK3CA мутации, какие мы находили в CLOVES и СКТ."
Важно, что каждое из состояний также показывало соматическую мозаичную схему PIK3CA мутации. Процент мутировавших клеток в тканях каждого пациента колебался от 2% до 60%.

Временные рамки очень важны. по мнению Уормана, когда и где во время эмбрионального развития мутирует PIK3CA, может играть роль в определении, как оно проявится во время развития ребенка и насколько широко оно его затронет. "Если мутация происходит на очень раннем сроке, то скорее всего она вызовет синдром CLOVES. Если произойдет позже, то вызовет СКТ. Еще позже - отдельные лимфатические мутации. Этот ген примечателен тем, что может создать множество фенотипов".

Но если мутировали только несколько клеток в пораженной ткани, как мы объясним разницу в интенсивности проявления эффектов этих клеток?
Уорман считает, что могут быть такие возможности:
- Взаимодействие между мутацией и наследственностью человека определяет, как мутация себя проявит
- Мутация активна только в пораженных тканях при раннем развитии
- Мутировавшие клетки каким-то образом заставляют немутировавшие клетки также расти аномально

Ключ к пониманию цепочки от мутации к мальформации - и к тестированию потенциальных лекарств по ее прерыванию - лежит в опытах на мышах, чем Уорман с коллегами и занимаются сейчас. Уорман подчеркивает, что они хотят применить эту стратегию к изучению других состояний, которые могут возникать из-за соматических мутаций в PIK3CA или других генах. "Мы продолжаем выделять последовательности, искать мутации, являющиеся причиной болезней, которые, как мы думаем, вызваны таким механизмом" - говорит он. "Мы добились некоторого успеха, но есть еще много того, в чем надо разобраться".

Источник: http://vector.childrenshospital.org/201 … ormations/